糖尿病创面久治不愈、反复发炎、愈后留疤——全球数亿糖尿病患者面临的这一难题，在2026年迎来了突破性进展。
2026年，四川大学华西医院骨科研究所谢慧琪教授团队在生物材料领域顶刊 《Bioactive Materials》 （影响因子23.6）上发表了一项开创性研究。
团队创新性地构建了葡萄外泌体样纳米囊泡（G-ELNs）与脱细胞小肠黏膜下基质改性水凝胶（SM）的协同治疗系统（SM@G-ELNs），通过在糖尿病大鼠全层皮肤缺损模型中实现97.4%的伤口愈合率，为临床糖尿病皮肤溃疡提供了全新的免疫调控修复策略。
糖尿病伤口为何“愈而不合”？
糖尿病皮肤溃疡（DSUs）是糖尿病最常见且最具破坏性的并发症之一。全球约5.37亿糖尿病患者中，患病率高达19%至34%。尽管清创、负压伤口治疗、皮瓣移植等标准疗法不断进步，仍有超过60%的患者面临愈合延迟和高复发率。
问题出在哪里？
核心死结不在表皮，而在免疫微环境崩溃。高糖状态下，巨噬细胞长期卡在促炎的M1型，无法向修复型M2转变。更致命的是——胞葬作用（efferocytosis）瘫痪了。
胞葬作用，通俗地说就是巨噬细胞作为“细胞清道夫”，识别并清除凋亡细胞碎片的过程。正常生理状态下，人体每天有数十亿细胞发生凋亡，必须被及时清除。
但在糖尿病慢性炎症状态下，巨噬细胞的胞葬能力显著下降，凋亡碎片大量堆积，持续释放损伤相关分子模式（DAMPs），引爆慢性炎症，形成“炎症–凋亡–坏死”的恶性循环。
为什么是葡萄？
外泌体疗法并非新鲜事，但干细胞外泌体面临成本高、产量低、易降解、转化壁垒高等瓶颈。
研究团队将目光投向了植物来源外泌体样纳米囊泡——它们具有低免疫原性、高生物相容性、易于规模化制备及自带生物活性等优势。
团队从巨峰葡萄的果肉、果皮以及白葡萄的果肉、果皮中分别提取外泌体样纳米囊泡，通过粒径、形态、M2极化能力等指标进行系统筛选。
最终，紫色巨峰葡萄果肉来源的G-ELNs脱颖而出：粒径集中在50至120纳米，呈典型杯状囊泡形态，浓度达4.5×10⁶ particles/mL，且诱导M2标志物（IL-10、Arg-1、TGF-β）表达最强。
研究证实，G-ELNs可在3小时内被巨噬细胞高效吞噬，100 μg/mL为最佳工作浓度。
机制突破：
激活MERTK，让巨噬细胞变身“超级清道夫”
G-ELNs究竟如何起效？研究团队通过转录组测序层层剖析。
测序结果显示，G-ELNs处理组的差异基因显著富集于吞噬与凋亡细胞清除通路，蛋白质互作网络分析锁定MERTK受体为核心靶点。MERTK既是胞葬作用的关键受体，也是M2c型巨噬细胞的特征标志，是连接“抗炎–清除凋亡–组织修复”的核心节点。
体外实验数据令人震撼：G-ELNs处理后，巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬率从1.88%跃升至15.61% ，连续吞噬能力提升4倍，MERTK荧光强度增加212.5%。当使用MERTK抑制剂UNC2025阻断该通路后，上述效应被完全取消，证实G-ELNs正是通过激活MERTK受体来增强胞葬作用。
同时，G-ELNs显著下调M1型标志物iNOS，上调M2型关键因子IL-10、Arg-1、TGF-β，并特异性提升M2c标志CD163、CD206的表达。即使在高糖模拟的糖尿病环境下，G-ELNs仍能强力逆转巨噬细胞的极化偏向。
水凝胶：
让葡萄外泌体“待得住、起效久”
G-ELNs疗效虽强，但在复杂伤口微环境中易被酶解降解，导致生物活性快速丧失。
为此，团队构建了脱细胞小肠黏膜基质光交联水凝胶（SM） 作为递送平台。扫描电镜显示水凝胶具有50至120微米的三维多孔结构，流变学测试证实其力学性能适配伤口组织。
降解与释放实验表明，SM可实现G-ELNs长达28天的持续缓释。CCK-8与活死染色实验证实其具有良好的生物相容性。
体内验证：
97.4%伤口愈合率
在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠全层皮肤缺损模型中，SM@G-ELNs系统展现出卓越疗效。
术后，SM@G-ELNs组伤口愈合率达到97.4% 。组织学分析显示，H&E与Masson染色表明表皮与真皮厚度接近正常组织，Sirius红偏振光显示胶原呈篮筐状排列，I/III型胶原比例显著改善。
在机制验证层面：术后7天，SM@G-ELNs组CD68⁺MERTK⁺双阳性细胞增加69.4% ，CD68⁺Caspase-3⁺双阳性细胞增加65.7% ，qPCR证实Mertk、Axl、Gas6等胞葬相关基因表达显著上调。这些数据证实，SM@G-ELNs在体内同样通过MERTK通路增强了胞葬作用。
从实验室到临床：
植物外泌体的转化优势
这项研究的重大意义不仅在于科学发现，更在于转化路径的畅通。
G-ELNs利用植物来源纳米囊泡，原料丰富、成本低廉、可规模化生产，绕过了干细胞外泌体培养工艺复杂和转化壁垒高的瓶颈。SM@G-ELNs系统机制明确、生物相容性高、临床可及性强，为糖尿病溃疡治疗提供了一种创新、实用且可转化的策略。
该研究首次将植物外泌体与脱细胞基质水凝胶相结合，实现了“靶向递送–免疫调控–组织修复”的闭环干预，突破了传统治疗仅能对症处理、无法从根源逆转难愈状态的局限。
展望：从葡萄到临床还有多远？
这项研究为糖尿病难愈创面提供了全新思路：用一颗葡萄的纳米力量，唤醒人体自身的“细胞清道夫” 。
通过激活MERTK受体，诱导巨噬细胞向M2c表型极化，强效提升胞葬效率，彻底打破“炎症–凋亡–坏死”的恶性循环。
当然，从大鼠模型到人体临床应用，仍有一段路要走。但这项研究无疑为基于天然产物的免疫调控疗法开辟了新方向。
未来，随着更多植物来源外泌体的发现和工程化改造技术的成熟，植物外泌体有望成为再生医学领域的一支重要力量。
本文基于四川大学华西医院谢慧琪团队2026年发表于《Bioactive Materials》的研究论文整理
论文标题：Activating the cellular scavenger: A bioactive hydrogel promotes diabetic wounds via plant exosome-like nanovesicles enhanced macrophage efferocytosis
DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.03.039